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朱敏生/张雪娜/汪芳裕等Science：巨噬细胞死在上皮损伤前！气单胞菌利用气溶素“隔山打牛”诱发结肠炎Science——[45.8]
① 研究对象与设计：本研究结合溃疡性结肠炎（UC）患者的临床组织样本与小鼠模型，深入解析了一种气单胞菌属（Aeromonas）的新变种及其分泌毒素在UC发病中的关键作用。② 核心发现概述：鉴定出一种产生气溶素（aerolysin，气单胞菌分泌的外毒素）的“巨噬细胞毒性细菌”（MTB），该菌能特异性耗竭肠道驻留巨噬细胞，从而破坏免疫屏障，增加UC易感性。③ 巨噬细胞早期缺失：临床分析显示UC患者非炎症区域的黏膜下层CD68+驻留巨噬细胞密度显著降低67%，表明该细胞群的缺失发生在上皮损伤之前，且清除小鼠巨噬细胞会加重肠道损伤。④ 致病菌株鉴定：从患者粪便中分离出的MTB菌株分泌气溶素，该毒素对巨噬细胞的杀伤力是对上皮细胞的20至80倍，其机制涉及识别糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白从而诱导细胞坏死。⑤ 致病机制验证：动物实验证实MTB在抗生素处理或肠道微损伤等病理条件下能持久定植，并通过气溶素耗竭CX3CR1+驻留巨噬细胞，进而在无直接上皮损伤的情况下诱发UC样结肠炎。⑥ 潜在治疗策略：利用抗气溶素多克隆抗体或单克隆抗体进行干预，不仅能有效预防MTB诱导的结肠炎，还能在疾病建立后缓解症状，显著抑制IL-17等促炎因子的表达。⑦ 临床相关性分析：UC患者粪便中气单胞菌检出率高达72.15%，显著高于健康对照组（11.86%）及克罗恩病患者（2.63%），且病变组织中存在明显的气溶素蛋白积聚。
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An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis
2025-11-20 , doi: 10.1126/science.adz4712
李华婷/陈洛南/倪岳琼/曾嵘/贾伟平等Cell子刊：抗性淀粉治脂肪肝为何效果因人而异？锁定关键肠菌Cell Metabolism——[30.9]
① 研究背景与设计：本研究通过随机双盲对照试验与多组学分析，探究了抗性淀粉（RS）治疗代谢相关脂肪性肝病（MASLD）存在个体疗效差异的原因。② 核心发现：基线肠道菌群构成主导了治疗响应差异，其中普雷沃菌属显著抑制疗效，而假小链双歧杆菌则能逆转这一负面影响。③ 普雷沃菌的抑制效应：高丰度普雷沃菌通过竞争性抑制布氏瘤胃球菌等关键的RS降解菌，阻碍RS的初始降解与利用，导致约30%的受试者疗效不佳。④ 假小链双歧杆菌的挽救作用：分离出的假小链双歧杆菌RRP01株能恢复RS降解能力并降低血清支链氨基酸（BCAAs），显著改善肝脏脂肪变性，有效提升普雷沃菌携带者的治疗响应。⑤ 疗效预测模型构建：基于基线微生物组特征构建的机器学习模型，在验证队列中展现出优异的疗效预测能力（AUC 0.74-0.87），为MASLD的精准营养干预提供了依据。
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Interindividual variability in gut microbiome mediates the efficacy of resistant starch on MASLD
2025-11-20 , doi: 10.1016/j.cmet.2025.10.017
甘勇/周虎等Science子刊：把药"锁"在肠道！靶向TGR5的新型药物有效控糖，规避全身性副作用Science Translational Medicine——[14.6]
① 药物设计与制备：针对全身吸收毒性，本研究将脱氧胆酸接枝于非吸收性硅基微粒，构建了仿生型TGR5靶向载体-药物偶联物（TGR5-CaDC）。② 核心成果：作为肠道限制性药物，其在肥胖小鼠及小型猪模型中展现出优于传统激动剂的降糖疗效，且避免了全身性副作用。③ 受体聚集与激活：它模拟天然配体靶向肠道L细胞顶膜，通过多价结合诱导TGR5受体“聚集-放大效应”，结合亲和力增强约25.5倍。④ 下游信号转导：这种受体聚集特异性激活了PRKACA等下游激酶，在大肠部位诱导胰高血糖素样肽-1（GLP-1）强效且持久的分泌。⑤ 生物安全性评价：得益于非吸收特性，长期治疗未引发胆囊肿大或肝损伤，成功克服了传统小分子激动剂的肝胆毒性瓶颈。⑥ 对比现有疗法：其长期控糖能力媲美甚至优于一线药物利拉鲁肽，且规避了后者潜在的抑郁样行为和食欲抑制风险。⑦ 临床转化前景：该成果不仅提供了抗2型糖尿病新药，更为胃肠道G蛋白偶联受体靶向药物开发建立了通用的“不吸收”递送策略。
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Intestinal TGR5-targeted carrier-drug conjugate improves glycemic control in mice and pigs
2025-11-19 , doi: 10.1126/scitranslmed.ado5177
谢鹏/陆林/岳伟华等：全面绘制抗抑郁药-肠道微生物组双向互作图谱Molecular Psychiatry——[10.1]
① 研究概况与数据规模：本研究对176项研究（含16项临床和153项动物实验）进行了系统综述和荟萃分析，绘制了抗抑郁药与肠道微生物组相互作用的最新图谱。② 核心发现：研究证实抗抑郁药治疗能增加抗炎菌（如双歧杆菌）并减少促炎菌（如大肠杆菌），使肠道菌群向更健康的稳态转变。③ 疗效预测与生物标志物：基线微生物特征及治疗后的菌群动态变化可作为生物标志物，有效预测不同抗抑郁药物的个体疗效。④ 双向作用与代谢机制：揭示了药物重塑菌群结构，以及菌群通过生物转化和生物蓄积直接影响药物代谢及生物利用度的双向互作机制。⑤ 特定药物的菌群效应：阐明了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等不同类别药物对菌群的特异性调控模式及共有特征。⑥ 微生物靶点与分类：鉴定出能增强疗效的“Microhancers”和阻碍疗效的“Microlencers”两类关键菌群，作为优化治疗的干预靶点。⑦ 临床转化与精准医疗：提出了基于微生物组特征指导个性化选药，并利用益生菌或噬菌体等辅助疗法增效减毒的临床策略。
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Mapping the reciprocal interactions between antidepressants and the gut microbiome: novel targets for the personalisation and optimization of drug response
2025-11-19 , doi: 10.1038/s41380-025-03345-x
聂少平等：狄氏副拟杆菌如何抵御高脂饮食对大脑的伤害？npj Science of Food——[7.8]
① 研究对象与设计：本研究构建高脂饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗小鼠模型，通过口服狄氏副拟杆菌（Pd）干预，探究其对代谢紊乱及相关脑损伤的保护作用。② 核心发现：Pd能显著改善HFD引发的全身胰岛素抵抗和系统性氧化应激，进而通过恢复血脑屏障（BBB）完整性来减轻脑部神经炎症。③ 改善代谢与抗氧化：Pd通过降低血清中丙二醛（MDA）等氧化应激产物水平，并提升超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶活性，有效调节机体的氧化还原平衡。④ 修复脑屏障功能：干预措施显著恢复了BBB和血-脑脊液屏障（BCSFB）中紧密连接蛋白Occludin的表达，从而阻断外周炎症因子向中枢神经系统的渗透。⑤ 抑制神经炎症：治疗有效降低了海马体中TNF-α等促炎因子水平，改善小胶质细胞功能障碍及异常活化，并减少其与星形胶质细胞的互作。⑥ 保护突触完整性：通过改善胶质细胞网络，Pd抑制了HFD导致的过度突触修剪，逆转了突触后致密蛋白95（PSD-95）等关键蛋白的丢失，维护了突触密度。⑦ 研究意义与价值：研究揭示了Pd通过肠-脑轴调控系统性氧化应激来缓解代谢性脑损伤的机制，为中枢神经系统疾病提供了益生菌干预新策略。
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Protective effects of Parabacteroides distasonis against high-fat diet-induced brain injury in mice
2025-11-17 , doi: 10.1038/s41538-025-00591-9
益生菌LC40"助攻"降压药，更有效更安全？Gut Microbes——[11]
① 研究对象与设计：采用自发性高血压大鼠（SHR）模型，探究益生菌发酵粘液乳杆菌CECT5716（LC40）能否增强利尿剂氢氯噻嗪（HCTZ）的抗高血压疗效及其潜在机制。② 核心发现概述：LC40与HCTZ联用在不改变药物代谢动力学或加剧电解质失衡的前提下，通过重塑肠道菌群显著增强了药物的降压效果并改善了心血管损伤。③ 协同降压效应：联用疗法使大鼠收缩压额外降低约8至13mmHg，该作用与抑制血管NADPH氧化酶活性、减少氧化应激及增加主动脉调节性T细胞浸润密切相关。④ 菌群重塑作用：HCTZ单药降低了厚壁菌门与拟杆菌门比例，但减少了产丁酸菌；而LC40联用显著增加了拟杆菌属等产乙酸菌丰度并有效抑制了细菌脂多糖生物合成。⑤ 肠-脑轴机制：LC40治疗修复了肠道屏障并减少内毒素入血，进而降低下丘脑室旁核的小胶质细胞活化及Toll样受体4表达，最终抑制了中枢交感神经过度兴奋。⑥ 因果关系验证：粪菌移植实验证实，接受LC40处理组菌群的正常大鼠获得了显著的血管内皮保护及血压控制益处，表明上述治疗获益高度依赖于肠道微生物群的改变。⑦ 临床转化价值：该研究揭示了靶向肠道菌群辅助降压药物治疗的新策略，为解决难治性高血压及减少利尿剂引起的电解质紊乱等副作用提供了有潜力的联合治疗方案。
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The probiotic Limosilactobacillus fermentum CECT5716 enhances the antihypertensive response to hydrochlorothiazide in spontaneously hypertensive rats
2025-11-18 杠杆配资哪家好, doi: 10.1080/19490976.2025.2586324
缓解症状+修复菌群，鞣酸明胶联合热灭活益生菌改善慢性腹泻American Journal of Gastroenterology——[7.6]
① 研究设计与对象：本研究为随机双盲安慰剂对照试验，旨在评估黏膜保护剂鞣酸明胶（Gelatin Tannate）联合丁达尔化（热灭活）乳酸菌的复方制剂（简称GT）在伴有肠道菌群失调的成人慢性腹泻患者中的疗效与安全性，纳入191例患者，治疗4周。② 核心疗效：GT组在缓解腹痛强度、改善粪便性状及减少排便频率方面疗效显著优于安慰剂，治疗4周后的总体缓解率达79.1%，而安慰剂组为43.0%。③ 症状改善数据：腹痛评分方面，GT组平均降至2.51分显著低于安慰剂组的4.10分，且GT组粪便性状异常（Bristol 5-7型）比例降至9.9%，远低于安慰剂组的72.0%。④ 菌群调节效果：GT组显著提升了普氏粪杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌等有益菌丰度并恢复菌群构成，而安慰剂组无此显著变化。⑤ 安全性表现：GT组未报告任何不良事件或因不良事件停药，证实该复方制剂在成人慢性腹泻治疗中具有良好的安全性与耐受性。
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Efficacy and safety of gelatin tannate and tyndallized acid lactic bacteria in adults with chronic diarrhea and altered gut microbiota: A randomized, double-blind, placebo-controlled study
2025-11-14 , doi: 10.14309/ajg.0000000000003834
Nature：位置决定命运？肝脏区域化揭示WNT信号致癌的"适度原则"Nature——[48.5]
① 研究设计与方法：结合基因工程小鼠模型、核糖体分析及空间转录组学技术，深入探究WNT-β-catenin信号通路在肝脏区域化稳态维持与肝细胞癌发生之间的拮抗作用。② 核心发现：肝细胞癌的发生必须逃逸WNT驱动的区域化分化程序，只有当WNT信号水平“恰到好处”且伴随原癌基因MYC激活时才能驱动肿瘤起始。③ 突变协同与翻译调控：单独的CTNNB1（编码β-catenin）突变致癌性较弱，需协同MYC过表达才能激活以mTOR通路为核心的增殖性翻译组（Translatome），从而支持蛋白质合成并驱动恶性转化。④ 肝脏区域化的决定作用：位于肝小叶3区的GLUL阳性肝细胞因处于高WNT诱导的终末分化状态而对致癌信号产生抵抗，而肿瘤优先利用2区特异性的IGFBP2-mTOR-CCND1信号轴进行扩增。⑤ MAPK信号的拮抗机制：早期增殖性病变通过激活MAPK信号通路来抑制3区特异性的分化基因表达，从而使得突变细胞能够逃脱分化锁定并维持持续增殖。⑥ 突变类型选择性解释：APC基因缺失因导致WNT信号过度激活而迫使细胞进入分化状态而非癌变，这解释了为何人类肝癌中CTNNB1突变远多于APC突变，证明了适度的WNT激活是肝癌发生的关键。
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Hepatic zonation determines tumorigenic potential of mutant β-catenin
2025-11-19 , doi: 10.1038/s41586-025-09733-1
王军舰/苏桃/陈宏武等Cell子刊：不仅是核苷酸中间体！UMP还能关掉"抑癌开关"，促胃癌Molecular Cell——[16.6]
① 胃癌研究设计：本研究结合代谢组学、单细胞测序及体内外实验，系统探究了胃癌中嘧啶代谢异常如何通过核受体NR4A1调控肿瘤进展。② 核心发现：首次鉴定出尿苷一磷酸（UMP）是NR4A1的内源性配体，发现UMP通过直接结合并抑制NR4A1的抑癌活性来促进胃癌生长。③ NR4A1抑癌的非基因组作用：UMP直接结合NR4A1配体结合域以抑制其活性，解除抑制后的NR4A1可转位至线粒体结合Bcl-2，导致细胞色素c释放并诱导凋亡。④ NR4A1抑癌的基因组作用：核内NR4A1通过改变超级增强子区域的H3K27ac修饰，特异性抑制HOXB簇生存基因并激活CDKN1A等促凋亡基因表达。⑤ 克服耐药机制：NR4A1能抑制由阻断DHODH（嘧啶从头合成途径的关键酶）引起的嘧啶补救途径关键蛋白ENT1的上调，形成抑制肿瘤代谢适应的负反馈回路。⑥ 联合治疗策略：基于上述机制，联合使用DHODH抑制剂与NR4A1激动剂可产生合成致死效应，显著抑制胃癌异种移植瘤及PDX模型的生长。⑦ 临床转化意义：临床数据显示胃癌中高活性的嘧啶从头合成通路与NR4A1低活性显著相关，表明靶向UMP-NR4A1轴是具有潜力的治疗新策略。
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UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression
2025-11-20 , doi: 10.1016/j.molcel.2025.10.030
项建斌/黄传新/龚伟等：从RNA加工到免疫逃逸，NUDT21-CDK19轴如何通过胆固醇"喂养"大肠癌？Advanced Science——[14.1]
① 研究设计与筛选策略：本研究聚焦于RNA转录后调控在结直肠癌进展中的作用，利用针对RNA调节基因的CRISPR/Cas9功能缺失文库，系统性筛选调控肿瘤生长的关键驱动因子。② 核心发现：筛选鉴定出Nudix水解酶21（NUDT21）为核心致癌因子，其通过调控周期蛋白依赖性激酶19（CDK19）的选择性多聚腺苷酸化（APA）重塑胆固醇代谢，从而驱动肿瘤增殖。③ 转录后调控细节：NUDT21促使CDK19转录本优先使用远端多聚腺苷化位点（PAS），生成长3'非翻译区（3'UTR）异构体，显著增强CDK19 mRNA的核质转运及翻译效率而非影响其稳定性。④ 代谢重编程与免疫抑制：NUDT21-CDK19轴在转录层面激活Srebf2等胆固醇合成基因，导致肿瘤微环境胆固醇积累，进而诱导CD8+ T细胞功能耗竭及免疫逃逸。⑤ 治疗潜力验证：截短CDK19的长3'UTR或使用他汀类药物阻断胆固醇合成，均能模拟NUDT21缺失的表型，有效恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫活性，提示联合治疗潜力。⑥ 临床相关性：临床样本分析显示NUDT21与CDK19蛋白表达呈正相关，二者高表达均与结直肠癌患者总体生存期缩短显著相关，具有重要预后指示价值。
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NUDT21-mediated Alternative Polyadenylation of CDK19 Reprograms Cholesterol Biosynthesis to Drive Colorectal Cancer Progression
2025-11-19 , doi: 10.1002/advs.202518346
果糖通过SIRT3-IDH2轴，削弱机体对致癌物的解毒能力促肠癌Experimental and Molecular Medicine——[12.9]
① 研究设计与对象：利用多组学分析、IDH2基因敲除小鼠模型及体外肝细胞实验，探究膳食果糖如何协同膳食致癌物诱导结肠癌。② 核心发现：果糖通过抑制Sirtuin 3（SIRT3）-异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）轴，导致线粒体功能障碍和解毒能力下降，从而促进结肠致癌。③ 解毒代谢受阻：果糖摄入抑制肝脏芳香烃受体（AhR）信号通路及CYP1A1等下游酶的表达，导致机体对肉类致癌物PhIP的代谢清除受阻。④ 分子机制解析：果糖显著降低线粒体SIRT3的表达，进而抑制其对IDH2的去乙酰化激活作用，导致NADPH和谷胱甘肽（GSH）生成减少。⑤ 动物模型验证：IDH2敲除加剧了PhIP诱导的DNA损伤，破坏线粒体呼吸链功能，并促进结肠孤立淋巴滤泡增生及肿瘤发生。⑥ 细胞水平验证：在肝细胞中证实果糖可直接下调SIRT3并抑制IDH2活性，引发氧化应激与GSH耗竭，且该效应非依赖于IDH2蛋白水平改变。⑦ 临床相关性：人类肝脏转录组数据印证了代谢功能障碍患者中AhR信号与SIRT3-IDH2轴的同步下调，揭示了果糖诱导癌症风险的潜在干预靶点。
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SIRT3-IDH2 axis is a target of dietary fructose: implication of IDH2 as a key player in dietary carcinogen toxicity in mice colon
2025-11-13 , doi: 10.1038/s12276-025-01584-0
肖泽宇等Science子刊：新型口服拉曼探针联合光热治疗，精准围剿肠癌微病灶Science Advances——[12.5]
① 研究对象与设计：开发一种用于结直肠癌诊疗的口服无金属拉曼探针（BBT-Apt@CS NPs），利用双层涂层实现结肠靶向递送与光热免疫治疗。② 核心成果：该探针能通过内镜精准识别微小肿瘤边界，并利用光热清除残留病灶，有效诱导免疫记忆，在小鼠模型中实现术后零复发。③ 探针结构与机制：该探针在胃肠道中保持稳定，其外层涂层仅在结肠降解，释放出能特异性结合肿瘤表面核仁素的纳米粒子内核，在894 cm⁻¹处产生强拉曼信号，且光热转换效率达56.8%。④ 体内成像效果：口服给药24小时后，探针在肿瘤组织的信号显著高于正常组织，能清晰勾勒肿瘤轮廓并发现肉眼难以识别的微小转移灶，辅助内镜进行精准切除。⑤ 光热免疫疗效：光热治疗不仅能消融残留病灶，还能触发免疫原性细胞死亡，促进抗原释放及T细胞浸润，拉曼手术联合光热治疗组的小鼠在57天内存活率达100%。⑥ 生物安全性评估：探针主要在结肠原位富集并通过粪便排出，仅微量进入血液循环，体内外实验及血液生化指标证实其具有良好的生物相容性且无明显毒副作用。
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Oral delivery of aptamer-decorated SICTERS Raman probes for colonoscopy-guided resection and photothermal immunization of microtumors
2025-11-19 , doi: 10.1126/sciadv.adx5246
Lancet子刊：米吉珠单抗在儿科溃疡性结肠炎II期试验中取得积极结果Lancet Gastroenterology & Hepatology——[38.6]
① 研究设计与对象：这项开放标签非随机II期临床试验评估了米吉珠单抗（抗IL-23p19）在26名2至18岁以下中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中的药代动力学、疗效与安全性。② 核心发现：米吉珠单抗在儿科患者中有良好的诱导与维持疗效，安全性概况与成人一致，药代动力学特征支持采用基于体重的给药方案。③ 临床疗效评估：治疗12周时基于改良Mayo评分（mMS）的临床应答率为69.2%，52周时维持治疗组mMS及儿童溃疡性结肠炎活动指数（PUCAI）的临床缓解率分别为38.5%和50.0%。④ 内镜与组织学改善：该药能有效改善黏膜愈合，12周时内镜缓解率为53.8%，52周时34.6%的患者达到了组织学-内镜黏膜改善（HEMI）这一严格的复合终点。⑤ 难治性亚组分析：在既往生物制剂或JAK抑制剂治疗失败的难治性患者亚组中，米吉珠单抗仍展现出积极疗效，12周时的mMS临床应答率达到64.7%。⑥ 无激素缓解情况：治疗至52周时，有38.5%的患者实现了重要的无皮质类固醇临床缓解。⑦ 安全性与耐受性：治疗期间未出现新的安全信号，最常见不良事件为COVID-19和注射部位疼痛，严重不良事件发生率为12%，仅1例因UC恶化而停药。
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Efficacy and safety of mirikizumab in paediatric participants with moderately-to-severely active ulcerative colitis (SHINE-1): a multicentre, open-label, non-randomised phase 2 trial
2025-11-18 , doi: 10.1016/S2468-1253(25)00196-7
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